Es el departamento más occidental de Guatemala a una distancia de 251 kilómetros de la capital guatemalteca; tiene una superficie territorial de 3,791 km². Administrativamente se divide en 30 municipios; en el año 2016 se contaba con una población de 1044667; con una densidad de 233 habitantes/km²; un 31.28 % del total de la población es indígena Maya Mam y su expresión lingüística es el Mam y un reducido porcentaje habla el idioma Sipakapense, ubicada en el altiplano, área donde el índice de pobreza es más profundo. Aproximadamente el 27% de esta población hablan los idiomas Mam y Español. En los municipios de la tierra baja o costa, predomina la población no indígena. Su topografía lo caracteriza un sistema de cordilleras en el altiplano; dos renombrados volcanes: el Tajumulco y el Tacaná; con un contrastante de valles y tierras bajas de la llanura costera; es muy susceptible a inundaciones, deslizamientos, sequías y heladas; catalogando en alta vulnerabilidad a 14 municipios y 12 con vulnerabilidad muy alta en los que figura Comitancillo. Uno de los indicadores que establece la alta vulnerabilidad de la población ante riesgos de catástrofes naturales, crisis económica y calidad de vida ante sus derechos constitucionales, es el grado de pobreza de la población catalogado como el más alto de toda la república, con el 86.66% y 61.1% de pobreza extrema.
La mayoría de la población es minifundista principalmente en el altiplano; el analfabetismo es del 46.15%, en algunos municipios sobre pasa el 50%; la tasa de mortalidad materna es del 66.59 y la mortalidad infantil es del 17.40 por mil nacidos vivos, las causas de estos problemas son previsibles. La esperanza de vida para hombres y mujeres es de 64 años, menor a la media del país. La dieta básica rural la constituye los granos básicos de maíz y frijol, mismas que son escasos ante los requerimientos mínimos de una dieta de proteínas, cereales y lácteos.
San Marcos fue el departamento de Guatemala que resultó con las mayores pérdidas materiales y humanas durante el terremoto de Guatemala del miércoles 7 de noviembre de 2012 a las 10:35:47 hora local (16:35:47 UTC), movimiento telúrico con una magnitud de 7.5 grados en la escala de Richter. La tragedia en el departamento dejó como cauda 30 muertos, más de diez mil personas damnificadas y cerca de dos mil viviendas demolidas, así como decenas de edificios con daños severos.
